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专题一：成骨不全MDT诊疗新进展与病例讨论
02第二讲
●胎儿时期的骨骼发育不良和产前诊断●
讲者:谢建生顾问医生
骨骼发育不良的定义和种类
骨骼发育不良(skeletaldysplasia，SD),也称骨发育异常，是由于软骨和骨组织的异常发育、生长和维持导致的一类异质性疾病，表现为骨骼缩短、变形或完全不形成。其发生率约个活产新生儿里有一个骨骼发育不良的孩子。不同个体间严重程度差异大，有些很严重，有些很轻微。
骨骼发育不良疾病大约有种，可分为三大类：
1.骨发育异常(osteodysplasias)：指骨的异常导致骨密度和矿化的改变。
2.软骨发育异常(chondrodysplasias)：由影响软骨的基因异常所致，通常影响全部附属骨，疾病可进展，致使肢体、躯干和／或头颅的大小和形状改变，常常引起矮身材。
3.骨发育不全(dysostosis)：指单个或一组骨的形成异常，是由胚胎时期前6周的芽生异常所致。其表型是静止的，其畸形不会扩散或进展。
有些时候会把第1和第2类（即骨发育异常和软骨发育异常）统称骨软骨发育异常。由于胎儿期和产后期不同基因的表达，骨软骨发育异常的表型可能在一生中有所变化。
大约种骨骼发育不良疾病在胎儿期发病，可以通过产前诊断来判断胎儿的情况，其他的则至新生儿期或2～3岁才发病。
二、胎儿期可以确诊的几大类骨骼发育不良疾病
1、致死性骨发育不全(Thanatophoricdysplasia,TD）
影像学特征：严重的四肢短肢畸形、躯干长度正常、胸廓狭窄及肋骨短、头大、扁平椎、额骨突出。致死性软骨发育不全的肋骨严重缩短、肺体积受限，导致呼吸功能不全，生后数小时或数天内死亡。致死性软骨发育不全主要由成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)的不同类型的突变导致骨骼过早成熟。
I型：长骨弯曲，股骨弯曲呈特征性的“电话筒”征；
II型:三叶草形头颅(由冠状缝和人字缝早闭造成)，长骨短而直。肋骨短，肺功能发育全，也是致死的原因。
2、软骨发育不全(Chondrodysplasias）
影像学特征：肢体近段短肢、长骨弯曲、脊柱腰椎前凸、头大(不成比例)及三叉手(第三、第四指骨间距增大)。其他表现包括手足骨骼短小(肢体远段短肢)、额骨隆起、鼻梁扁平、颅底及枕骨大孔缩小。有些是胎儿期不明显，后来才显现出来。一般成年患者，为了生一个健康的孩子而来检测。
3、成软骨不全(Achondrogenesis)
成软骨不全是致死性的软骨营养障碍。影像学特征表现为包括严重短肢、躯干短小、胸廓小、巨颅伴颅骨钙化程度不一、椎体骨化缺失、短颈、明显小下颌。中孕期即可诊断。预后差，均为致死性。若发生水肿，则可能胎死宫内；足月产者往往在新生儿期死亡。
4、成骨不全(Osteogenesisimperfecta，OI)
多由编码I型前胶原蛋白的一种或两种结构基因的突变引起。I型胶原的缺陷将导致骨骼矿化减少和骨骼脆性的增加，患胎可见骨折的现象。OI的特征即为长骨和肋骨骨折，合并多种其他系统的异常，包括蓝巩膜、牙本质形成不良、皮肤及韧带过软及听力受损等。
严重的类型在胎儿期就出现了长骨骨折导致的长骨增厚、成角、皱缩，肋骨骨折导致的串珠样肋骨，长骨测值小于第3百分位数。可能合并胸部钟形外观和头骨骨化缺乏。预后很差，大多数婴幼儿出生后不久就死于肺功能衰竭。较轻的类型，在胎儿期可能没有异常或仅有轻微异常表现。
5、先天性低磷酸酯酶症（Hypophosphatasia）
表现为骨骼矿化减少。是由碱性磷酸酶(ALP)活性降低或消失所致。该病在胎儿期的表现为全身骨骼矿化减少、管状骨短缩弯曲及多发骨折，颅骨广泛明显的矿化减少使其在外作用时发生变形。根据发病年龄不同分为6个临床类型：
1.围生期型(致死性)：围生期型可引起死产或新生儿早期死亡，原因是颅内出血或肋骨发育不良胸腔容积减小引起的呼吸功能不全。
2.婴儿型：可能导致颅缝早闭，第1年内因高血钙高尿钙导致肾钙质沉着，通常也是致死性的。
也有儿童型、成人型、牙齿型和假性等不同分型。
6、软骨外胚层发育不良症（Ellis-vanCreveld综合征，chondroectodermaldysplasia）
三大特征：
①软骨发育不良：表现为上下肢长骨缩短，远侧节段比近侧节段严重，故膝与肘以下的长骨更短，对躯干的影响不大，故形成身材矮小，四肢不成比例。
②外胚层组织发育不良表现为指甲发育不良，指甲小，呈匙形背侧呈凹形。牙齿萌出迟，不规则，呈尖形，咬合不良。上颌牙龈垫融合。上唇的龈唇沟闭合。并有秃发等。
③中胚层缺陷表现为先天性心脏病，常见房间隔缺损或室间隔缺损。二尖瓣狭窄，心脏可能为3室或2室。患者智力正常，有时可伴存其他畸形，如睾丸未降、腭裂等并发症：并发先天性心脏病及桡骨头脱位。胫骨近侧干骺端内含有骨疣。
总的来讲，产前医生只看到胎儿的明显的异常表现，真正的分型更加依靠基因诊断，临床上依靠骨科医生来诊断。种骨发育不良疾病，已经有种找到基因突变，这是最近十年非常了不起的进步。但是整体来讲骨发育不良还是相当复杂的，每种疾病，在不同的基因突变中，又分成了很多不同的分型和亚型，少的有三五个分型，多的有二十几个分型。根据四川省的出生缺陷排名，骨骼先天畸形占到第五位（-）。
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三、罕见骨骼遗传病的基因诊断
罕见病:世界卫生组织（WHO):0.65‰-1‰美国患病人数20万（1/）（年罕见病法案）；日本:患病人数(1/)，欧洲定义1/。台湾:发病率万分之一以下。中国目前没有国家统一的罕见病的发病率标准，年国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》（含种罕见病）。
单基因遗传病定义：由于某一基因缺陷而导致临床症状和体征，称为某基因单基因遗传病。人类单基因遗传病约-种。单基因遗传病整体发病率2%-3%，骨骼遗传病1/。骨骼发育不良多为单基因突变导致。
目前常常用到的几种测序方法有：单基因测序、靶向目标捕获基因组合测序（Panel）、医学外显子组测序、全外显子组测序、全基因组测序等。
测序技术不断进步，我们现在一次就可以测2万个基因了，因为费用已经降下来了，除了影像学以外，基因检测也为我们确诊骨骼发育不良疾病提供了很好的帮助。
讲者介绍
谢医院产前诊断中心顾问医生在遗传病临床诊断、基因诊断、胎儿产前诊断方面有专长。开展遗传病筛查、临床诊断和产前诊断服务，包括小儿生长发育障碍（智力低下、语言发育障碍、运动发育障碍、体格发育障碍）诊断，小儿癫痫诊断、小儿自闭症和多动症诊断，胎儿发育异常（胎儿畸形、胎儿宫内发育迟缓、胎儿遗传病）产前诊断和产前筛查，胚胎植入前遗传学筛查和诊断。相关阅读：视频课第一讲：骨骼发育不良疾病概述小儿骨科腾讯视频专栏已上线，详情